Ранее было показано, что во время внутриутробного развития уровень метилирования ДНК в мозге меняется особенно интенсивно. Но большинство прежних исследований охватывало лишь ограниченное число образцов или сосредотачивалось на узком временном периоде – в основном на середине беременности или позже. Это мешало проследить, как именно меняются паттерны метилирования на протяжении всей жизни. Еще одна сложность заключалась в том, что обычно измерялись усредненные показатели в смешанной мозговой ткани, что не позволяло отличить изменения в метилировании у разных типов клеток – например, у нейронов и глиальных клеток, выполняющих поддерживающие функции.
Считается, что такие расстройства, как аутизм и шизофрения, зарождаются еще на этапе развития коры головного мозга, задолго до появления первых проявлений. Чтобы глубже разобраться в этих механизмах, исследовательская группа поставила цель создать самую подробную на сегодняшний день карту изменений метилирования ДНК в процессе развития человеческого мозга – от 6-й недели после зачатия до 108 лет. Для этого ученые проанализировали образцы коры головного мозга почти тысячи человек. В отличие от прежних работ, сосредоточенных на отдельных возрастных этапах, они охватили весь жизненный цикл. Кроме того, исследователи разработали методику, позволяющую отделять нейроны – главные клетки, передающие сигналы в коре, – от других типов клеток, например астроцитов.
Оказалось, что основная часть изменений метилирования ДНК происходит еще до рождения. Более 50 тысяч участков генома демонстрируют динамику, связанную с развитием. К середине беременности многие такие изменения уже стабилизируются, а после рождения они протекают медленнее и нередко идут в противоположном направлении. Некоторые гены показали нелинейные изменения с так называемыми "точками переключения" – резкими скачками уровня метилирования в промежутке между 12-й и 15-й неделями после зачатия. Эти гены оказались связаны с процессами формирования синапсов и ростом нейронных проекций.
Ученые также обнаружили различия в метилировании ДНК у нейронов и других клеток мозга: специфические для нейронов метки появлялись еще до полного созревания этих клеток. Множество генов, связанных с аутизмом и шизофренией, проявляли активные изменения метилирования на этапе внутриутробного развития. При этом варианты риска шизофрении, выявленные в крупных генетических исследованиях, чаще всего встречались именно в нейрон-специфичных областях генома. В случае аутизма наблюдалась похожая тенденция, но выраженная слабее, вероятно, из-за меньшего объема доступных данных для анализа.
Выводы исследования указывают на то, что именно пренатальный этап играет ключевую роль в развитии коры головного мозга. Поскольку большинство химических изменений ДНК происходит до рождения, можно предположить, что сбои в этот период способны повысить риск возникновения аутизма и шизофрении. Созданный набор данных теперь выступает в качестве ориентирующей карты для последующих научных работ, позволяя изучать, как генетическая предрасположенность связана с ранними этапами развития мозга.
20 - 32°
